Гемофилия. Значение наследственного фактора в развитии болезни. Патогенез кровоточивости. Диагностические критерии гемофилии. Прогноз, лечение, профилактика. ВТЭ.
Гемофи́лия или Гемофили́я (от др.-греч. αἷμα — «кровь» и др.-греч. φιλία — «любовь») — наследственное заболевание, связанное с нарушением коагуляции (процессом свёртывания крови); при этом заболевании возникают кровоизлияния в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанные, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. При гемофилии резко возрастает опасность гибели пациента от кровоизлияния в мозг и другие жизненно важные органы, даже при незначительной травме. Больные с тяжёлой формой гемофилии подвергаются инвалидизации вследствие частых кровоизлияний в суставы (гемартрозы) и мышечные ткани (гематомы). Гемофилия относится к геморрагическим диатезам, обусловленным нарушением плазменного звена гемостаза (коагулопатия).

Гемофилия появляется из-за изменения одного гена в хромосоме X. Различают три типа гемофилии (A, B, C).

    Гемофилия A (рецессивная мутация в X-хромосоме) вызывает недостаточность в крови необходимого белка — так называемого фактора VIII (антигемофильного глобулина). Такая гемофилия считается классической, она встречается наиболее часто, у 80—85 % больных гемофилией. Тяжёлые кровотечения при травмах и операциях наблюдаются при уровне VIII фактора — 5—20 %.
    Гемофилия B (рецессивная мутация в X-хромосоме) недостаточность фактора крови IX (Кристмаса). Нарушено образование вторичной коагуляционной пробки.
    Гемофилия С (аутосомный рецессивный, либо доминантный (с неполной пенетрантностью) тип наследования, то есть встречается как у мужчин так и у женщин) недостаточность фактора крови XI , известна в основном у евреев-ашкеназов. В настоящее время гемофилия С исключена из классификации, так как её клинические проявления значительно отличаются от А и В.

Обычно болезнью страдают мужчины (наследование, сцепленное с полом), женщины же обычно выступают как носительницы гемофилии и могут родить больных сыновей или дочерей-носительниц. Общеизвестным является мнение, что женщины не болеют гемофилией, однако это мнение ошибочно. Такое событие крайне маловероятно, но оно может случиться с вероятностью 50 % в случае, если отец девочки страдает гемофилией, а мать является носительницей. В данном случае возникают серьезные проблемы в момент полового созревания, когда у девочек начинаются менструации. По некоторым данным, самой распространённой практикой в данном случае является хирургическая стерилизация, однако имеют место исключения. Всего в мире задокументировано порядка 60 случаев гемофилии (типа A или B) у девочек. В связи с тем, что современная медицина существенно продлевает среднюю продолжительность жизни больных гемофилией, то определенно можно сказать, что случаи гемофилии у девочек будут встречаться всё чаще. Кроме того, примерно в 15-25 % случаев обследование матерей мальчиков, страдающих гемофилией, не выявляет указанных мутаций генов, что означает появление мутации в момент формирования родительской половой клетки. Таким образом, данный факт может быть дополнительной причиной гемофилии у девочек, даже при здоровом отце. На данный момент в России зарегистрирован один такой случай.
Гемофилия – наследственное заболевание, проявляющееся недостаточностью факторов свертываемости крови VIII (гемофилия типа А) или IX (гемофилия типа В). Наследование данного признака происходит по Х-хромосоме. Женщины являются носительницами патологического гена, тогда как болеют в основном мужчины. У страдающей гемофилией женщины оба ее родителя имеют в составе Х-хромосомы патологический ген. У больного мужчины все сыновья будут здоровы, а все дочери – носительницами. У женщины-носительницы и здорового отца шанс рождения как больного сына, так и дочери-носительницы составляет 50%.

Гемофилию вызывают не только наследуемые генетические аномалии, но и спонтанные мутации. Если заболевание появляется в семье, не имеющей анамнеза гемофилии, такой вариант называют спорадическим. Частота встречаемости спорадических «новых» случаев гемофилии может достигать 1/3 всех случаев заболевания.

Ген, ответственный за заболевание гемофилией типа А или В, расположен в Х-хромосоме. Ген фактора VIII велик по размеру и насчитывает около 186 тыс. пар оснований ДНК. Дефекты данного гена могут иметь разный характер: дупликации, делецию, сдвиг рамки считывания, включения новых оснований. Более чем в половине случаев происходит инверсия последовательности нуклеотидов. Ген фактора IX имеет величину порядка 34 тыс. пар оснований. Заболеваемость гемофилией типа В ниже в 3–5 раз, чем типа А.

Выделяется также гемофилия типа С, связанная с дефицитом фактора XI (РТА-фактор) свертывания крови. Оно имеет аутосомный характер наследования и проявляется легкой или умеренной склонностью к кровотечениям, однако чаще протекает асимптомно [2]. Нельзя не отметить и еще один момент. Согласно теории Лиона на стадии морулы в клетках эмбриона происходит, случайным образом, инактивация одной из Х-хромосом и трансформация ее в плотное тельце Барра. Во всех дочерних клетках функционирует оставшаяся Х-хромосома. В том случае, если у носительницы гена гемофилии в части клеток находится дефектная Х-хромосома, количество фактора VIII становится сниженным, хотя и находится на достаточном для субклинического течения заболевания уровне. Проявляется патология гемостаза у носительницы дефектного гена только в критических ситуациях.
Патогенез и лабораторная диагностика

Существует два вида гемостаза – сосудисто-тромбоцитарный (первичный) и коагуляционный. Ферментный каскад коагуляционного гемостаза имеет внутренний (контактный) и внешний пути активации. Оба пути замыкаются на образовании протромбиназного комплекса, состоящего из Х (Стюарта–Прауэра) и V (проакцелерина) факторов, ионов кальция и фосфолипидных матриц. Запуск внешнего пути инициируется тканевым тромбопластином (фактор II), поступающим в кровь. В лабораторной диагностике данный путь оценивается с помощью протромбинового (тромбопластинового) теста.

Факторы VIII и IX участвуют только во внутренней активации гемостаза. Факторы VIII (антигемофильный глобулин) и IX (Кристмаса) в комплексе с ионами кальция и фосфолипидами создают условия для активации X фактора и формирования протромбиназного комплекса. Данный факт обусловливает такую особенность коагулограммы при гемофилии, как нормальные протромбиновый показатель и тромбиновое время при удлиненном времени свертывания цельной крови, кальцифицированной цитратной плазмы и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).

Количество фактора VIII крови, как и некоторых других факторов свертываемости, измеряется в процентах. За основу берется среднее количество фактора в популяции, выраженное в «единицах (ед.) на 1 мл» или «100 ед. на децилитр (100 U/dl)». Таким образом, 100% – не максимальное значение, а среднее. Уровень фактора VIII в норме составляет 50–180%. В соответствии с данным показателем течение гемофилии типа А подразделяют на тяжелое (менее 1%), средней тяжести (1–5%) и легкое (более 5%).

Измерение количества (активности) фактора VIII (VIII:C) является довольно специфичным признаком гемофилии типа А, однако не исчерпывающим. Больные этим заболеванием имеют уровень ниже 25%. При более высокой активности фактора VIII продолжающееся кровотечение даже в случае травмы нехарактерно. Уровень 25–50% имеет 1/3 носителей аномального гена. Уровень 50–180% является средним для популяции, тогда как более высокий встречается у беременных [6]. Носительство аномальных генов может проявляться в большей склонности к кровотечениям, в частности после экстракции зуба, и меноррагиям.

Другими тестами гемостаза, которые необходимо провести у лиц с подозрением на гемофилию и подобные ей расстройства, являются протромбиновое время, АЧТВ, время кровотечения, количество тромбоцитов. При гемофилии повышенным будет только АЧТВ. Следует помнить, что особенно при легком течении болезни все лабораторные показатели могут быть нормальными [7]. В первую очередь это характерно для стрессовых ситуаций (операции, травмы), так как еще в 1772 г. было отмечено, что кровь, взятая после стресса, свертывается быстрее.

Наиболее достоверным в диагностике как заболевания, так и носительства гемофилии является молекулярно-генетическое исследование. Методика выявления полиморфизма ДНК (RFLP – полиморфизм длины ограниченного фрагмента, VNTR – непостоянное число тандемных дупликаций) позволяет диагностировать нарушения генов факторов свертывания с достоверностью >99%. Ее можно использовать в пренатальной диагностике, исследуя ДНК, экстрагированную из клеток ворсин хориона на 10-й неделе беременности или позднее. Еще более достоверна методика полимеразной цепной реакции, позволяющая выявлять конкретные изменения в хромосомах: делецию, инверсию и т.п. 
1. Клинические:

- Бледность кожи и слизистых оболочек;

- Геморрагический синдром: гемартрозы, кровоизлияния в мягкие ткани при травме кожи и слизистых оболочек, гематурия, внутричерепные кровоизлияния и др.

2. Лабораторные:

а. Гематологические - анемический синдром (снижение числа эритроцитов и количества гемоглобина, гипохромия, ретикулоцитов при кровоточивости.

б. Гипокоагуляционный синдром:

- нарушение свертываемости крови (по Ли-Уайту больше 10 мин.);

- увеличение времени рекальцификации (больше 250 сек.);

- повышение толерантности плазмы к гепарину (более 180 сек.);

- снижение плазменных факторов (АГГ, КТП, ППТ, РТА);

в. Гематурия: дифференциальный диагноз проводят с тромбоцитопатиями, геморрагическим васкулитом, при гемартрозе - с ревматизмом. Пример постановки диагноза: гемофилия А, тяжелая форма, гемартроз.


Основным принципом лечения больных гемофилией является проведение своевременной адекватной заместительной терапии концентратами VIII и IX факторов, позволяющей восполнить дефицит фактора в плазме до необходимого уровня. 
Лечение гемофилии

Лечение гемофилии патогенетическое. Больным переливают гемопрепараты, содержащие отсутствующие факторы свертывания - антигемофильную плазму, криопреципитат, концентраты VIII фактора. Особенно эффективно применение криопреципитата. В ургентных ситуациях эффективны прямые повторные переливания крови.

Симптоматическая терапия применяется в основном у больных гемартрозами. Показана иммоблизация пораженных суставов, назначение нестероидных противовоспалительных средств, местное применение глюкокортикоидов.

Раны следует очистить от сгустков и промыть раствором пенициллина в изотоническом растворе натрия хлорида. Затем накладывают марлю, пропитанную одним из кровоостанавливающих (адреналин, перекись водорода и др. ) и богатых тромбопластином средств (гемостатические губки, грудное молоко). При гемофилии в качестве кровоостанавливающего средства может использоваться сыворотка крови человека и животных. Кровоточащая рана должна быть хорошо затампонирована. При гемофилии А следует переливать свежую кровь, так как при хранении в консервированной крови быстро инактивируется антигемофильный глобулин А. При гемофилии В можно переливать обычную донорскую кровь, ибо она содержит достаточное количество компонента тромбопластина плазмы. Для остановки кровотечения обычно достаточно переливания малых доз крови (30-50 мл). При значительных кровопотерях применяют вливания больших доз крови (для младших детей по 5 мл на 1кг массы тела, для старших- однократная доза 150-200 мл).

В последнее время при гемофилии А в/в вводят антигемофильную плазму (разовая доза 50-100 мл), антигемофильную плазму с эпсилон-аминокапроновой кислотой, сухую антигемофильную плазму (разводят бидистиллированной водой - 100:50 мл). Кроме того, используют антигемофильный глобулин (разовая доза 5 мл в/в); при гемофилии В и С с хорошим эффектом применяют человеческую сыворотку (20 мл) и эпсилон-аминокапроновую кислоту (5% раствор до 100 мл старшим детям 3-4 раза в сутки).

Учитывая, что при гемофилии в/м и п/к инъекции дают гематомы, лекарства вводят преимущественно в/в или дают внутрь. Диету больных необходимо обогащать витаминами А, В, С, D, солями фосфора и кальция. Рекомендуются арахисовые орехи. При неосложненных гемартрозах показан полный покой, холод. Больной сустав иммобилизуют гипсовой лонгетой на 3-4 дня. В дальнейшем показано УВЧ.