Лимфогрануломатоз. Этиология и патогенез. Классификация. Диагностические критерии. Течение и исходы. Лечение. Прогноз. ВТЭ. Лимфогранулематоз (синонимы: болезнь Ходжкина, злокачественная гранулёма) — злокачественное заболевание лимфоидной ткани, характерным признаком которого является наличие гигантских клеток Рид — Березовского — Штернберга (англ.)русск., обнаруживаемых при микроскопическом исследовании поражённых лимфатических узлов. Этиология и эпидемиология Болезнь принадлежит к большой и достаточно разнородной группе заболеваний, относящихся к злокачественным лимфомам. Основная причина возникновения болезни не совсем ясна, но некоторые эпидемиологические данные, такие как: совпадение по месту и времени, спорадические множественные случаи у некровных родственников, говорят об инфекционной природе болезни, а точнее вирусной (вирус Эпштейна — Барр (англ. Epstein-Barr virus, EBV)). Ген вируса обнаруживается при специальных исследованиях в 20—60 % биопсий. Эту теорию подтверждает и некоторая связь болезни с инфекционным мононуклеозом. Другими способствующими факторами могут быть генетическая предрасположенность и, возможно, химические вещества. Это заболевание встречается только у человека и чаще поражает представителей европеоидной расы. Лимфогранулематоз может возникнуть в любом возрасте. Однако существует два пика заболеваемости: в возрасте 20—29 лет и старше 55 лет. И мужчины, и женщины, за исключением детей до 10 лет (чаще болеют мальчики) болеют лимфогранулематозом одинаково часто, но мужчины всё же несколько чаще, с соотношением 1,4:1. Частота возникновения заболевания — примерно 1/25000 человек/год, что составляет около 1 % от показателя для всех злокачественных новообразований в мире и примерно 30 % всех злокачественных лимфом. Обнаружение гигантских клеток Рид — Березовского — Штернберга и их одноядерных предшественников, клеток Ходжкина, в биоптате есть обязательный критерий диагноза лимфогранулематоза. Симптомы, клиническая картина Заболевание обычно начинается с увеличения лимфатических узлов на фоне полного здоровья. В 70—75 % случаев это шейные или надключичные лимфатические узлы, в 15—20 % подмышечные и лимфатические узлы средостения и 10 % это паховые узлы, узлы брюшной полости и т. д. Увеличенные лимфатические узлы безболезненны, эластичны. Вследствие того, что часто поражается лимфатическая ткань, расположенная в грудной клетке, первым симптомом заболевания может быть затруднение дыхания или кашель вследствие давления на лёгкие и бронхи увеличенных лимфатических узлов, но чаще всего поражение средостения обнаруживается при случайной обзорной рентгенографии грудной клетки. Увеличенные лимфатические узлы могут спонтанно уменьшаться и снова увеличиваться, что может привести к затруднению в постановке диагноза. У небольшой группы больных отмечаются общие симптомы: температура, ночная проливная потливость, потеря веса и аппетита. Обычно это пожилые люди (старше 50 лет) со смешанноклеточным гистологическим вариантом или вариантом с подавлением лимфоидной ткани. Известная лихорадка Пеля — Эбштайна (температура 1—2 недели, сменяемая периодом апирексии), сейчас наблюдается значительно реже. Появление этих симптомов в ранних стадиях утяжеляет прогноз. У некоторых больных наблюдаются генерализованный кожный зуд и боль в поражённых лимфатических узлах. Последнее особенно характерно после приёма алкогольных напитков. Поражение органов и систем Увеличение лимфатических узлов средостения наблюдается в 45 % случаев I—II стадии. В большинстве случаев не сказывается на клинике и прогнозе, но может вызывать сдавливание соседних органов. О значительном увеличении можно говорить, когда ширина новообразования на рентгенограмме превышает 0,3 (МТИ > 3 Mass Thorac Index) по отношению к ширине грудной клетки. Селезёнка — спленомегалия, поражается в 35 % случаев и, как правило, при более поздних стадиях болезни. Печень — 5 % в начальных стадиях и 65 % в терминальной. Лёгкие — поражение лёгких отмечается в 10—15 % наблюдений, которое в некоторых случаях сопровождается выпотным плевритом. Костный мозг — редко в начальных и 25—45 % в IV стадии. Почки — чрезвычайно редкое наблюдение, может встречаться при поражении внутрибрюшных лимфатических узлов. Нервная система — главным механизмом поражения нервной системы является сдавление корешков спинного мозга в грудном или поясничном отделах уплотнёнными конгломератами увеличенных лимфатических узлов с появлением боли в спине, пояснице. Инфекции Из-за нарушения клеточного иммунитета при болезни Ходжкина часто развиваются инфекции: вирусные, грибковые, протозойные, которые ещё более утяжеляются химиотерапией и/или лучевой терапией. Среди вирусных инфекций первое место занимает вирус опоясывающего герпеса (Herpes zoster — вирус ветряной оспы). Среди грибковых заболеваний наиболее частыми являются кандидоз и криптококковый менингит. Токсоплазмоз и пневмония, вызванная пневмоцистой (Pneumocystis jiroveci), являются частыми протозойными инфекциями. При лейкопении на фоне химиотерапии могут развиться и банальные бактериальные инфекции. Диагноз КТ изображение пациента 46 лет с лимфомой Ходжкина, снимок на уровне шеи. На левой стороне шеи пациента визуализируются увеличенные лимфатические узлы (отмечены красным). Основным критерием для постановки диагноза служит обнаружение гигантских клеток Рид — Березовского — Штернберга и/или клеток Ходжкина в биоптате, извлечённом из лимфатических узлов. Используются и современные медицинские методы: (ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная рентгеновская или магнитно-резонансная томография органов грудной клетки). При выявлении изменений в лимфатических узлах необходима гистологическая верификация диагноза. Обязательные методы: Хирургическая биопсия Подробный анамнез с упором на выявление или нет симптомов группы В Полное физикальное обследование с оценкой лимфаденопатии Лабораторное исследование с полной гемограммой (гематокрит, эритроциты, СОЭ, лейкоциты-тип, глобулины, проба Кумбса, функциональные пробы печени и т. д.) Рентгенография грудной клетки в двух проекциях Миелограмма и биопсия костного мозга Исследования по показаниям: Компьютерная томография Лапаротомия для определения стадии и спленэктомия Торакотомия и биопсия лимфатических узлов средостения Сцинтиграфия с галлием Данные лабораторного исследования Показатели периферической крови не специфичны для данного заболевания. Отмечаются: Повышение СОЭ Лимфоцитопения Анемия различной степени выраженности Аутоиммунная гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса (редко) Снижение Fe и TIBC Незначительный нейтрофилёз Тромбоцитопения Эозинофилия, особенно у больных с кожным зудом Антигены В диагностике лимфогранулематоза могут быть полезны два антигена. CD15, идентифицированный как моноклональное антитело Leu M1 и относящийся к Lewis X кровяному антигену; функционирует как адгезивный рецептор, обнаруживается при всех подтипах лимфогранулематоза, кроме лимфогистиоцитарного варианта. Антиген CD30 (Ki-1), который появляется во всех клетках Рид — Березовского — Штернберга. Лечение В настоящее время используются следующие методы лечения: Лучевая терапия Химиотерапия Их комбинация Химиотерапия высокими дозами препаратов с последующей пересадкой костного мозга При I—II стадиях болезни Ходжкина, при отсутствии симптомов В лечение, как правило, включает только облучение в дозе 3600—4400 cCy (1000-cCy еженедельно), с помощью которого достигается до 85 % длительных ремиссий. Лучевая терапия проводится специальными аппаратами. Облучаются определённые группы лимфатических узлов. Действие облучения на другие органы нейтрализуется с помощью специальных защитных свинцовых фильтров. Для химиотерапии в настоящее время используется схема ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) циклами по 28 дней в течение, как минимум, 6 месяцев. Недостатком схемы MOPP (мехлорэтамин, винкристин (Oncovin), прокарбазин, преднизолон) является развитие лейкоза в отдалённом будущем (через 5—10 лет). Схема ChlVPP (хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин, преднизолон). Наиболее перспективным и эффективным методом лечения является комбинированная химио-лучевая терапия, которая позволяет получить длительные, 10—20-летние ремиссии более чем у 90 % больных, что равноценно полному излечению. Как правило, большинство больных с болезнью Ходжкина начинают первый курс лечения в стационаре, а затем, при условии хорошей переносимости лекарств, продолжают получать лечение в амбулаторных условиях. Прогноз В настоящее время терапия болезни Ходжкина, а это всё-таки злокачественное заболевание, осуществляется достаточно успешно (в 70—84 % случаев удаётся достичь 5-летней ремиссии). По данным Национального института рака (США), пациенты, у которых полная ремиссия продолжается более 5 лет после окончания лечения, могут считаться окончательно излеченными. Количество рецидивов колеблется в пределах 30—35 %.