Эритремия. Этиология и патогенез. Классификация. Диагностические критнрии. Течение и исходы болезни. Лечение. Прогноз. Диспансерное наблюдение. И́стинная полицитеми́я (от др.-греч. πολυ- — «много» + гистологическое κύτος — «клетка» + αἷμα — кровь) (синонимы: первичная полицитемия, polycythemia vera, эритремия, erythremia, болезнь Вакеза (Vaquez)) злокачественное заболевание кроветворной системы, связанное с миелопролиферацией гиперплазией клеточных элементов костного мозга. Этот процесс в большей степени затрагивает эритробластический росток. В крови появляется избыточное количество эритроцитов, но также увеличивается, но в меньшей степени, количество тромбоцитов и нейтрофильных лейкоцитов. Клетки имеют нормальный морфологический вид. За счет увеличения числа эритроцитов повышается вязкость крови, возрастает масса циркулирующей крови. Это ведет к замедлению кровотока в сосудах и образованию тромбов, что приводит к нарушению кровоснабжения и гипоксии органов. Заболевание впервые было описано Вакёзом (Vaquez) [1] в 1892 году. В 1903 году Ослер[2] высказал предположение, что в основе болезни лежит повышенная активность костного мозга. Им же эритремия выделена в отдельную нозологическую форму. Истинная полицитемия болезнь взрослых, чаще лиц пожилого возраста, но встречается и у молодых и детей.[3] Долгие годы болезнь не даёт о себе знать, протекает без симптомов. По разным исследованиям средний возраст заболевших колеблется от 60 лет до 70-79 лет.[4][5] Молодые люди болеют реже, но болезнь у них протекает тяжелее. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины, соотношение приблизительно 1,5:1,0, среди больных молодого и среднего возраста преобладают женщины. Установлена семейная предрасположенность к этому заболеванию, что говорит генетической предрасположенности к ней. Среди хронических миелопролиферативных заболеваний эритремия встречается чаще всего. Распространенность составляет 29:100000. Причина полицитемии В последнее время на основе эпидемиологических наблюдений выдвигаются предположения о связи болезни с трансформацией стволовых клеток.[6] Наблюдается мутация тирозинкиназы JAK 2 (Янус киназы), где в позиции 617 валин заменён фенилаланином [7],[8] Однако, эта мутация встречается и при других гематологических заболеваниях, но при полицитемии наиболее часто. Клиническая картина В клинических проявлениях болезни преобладают проявления плеторы и осложнения, связанные с тромбозом сосудов. Основные проявления болезни следующие: Расширение кожных вен и изменения цвета кожи На коже пациента, особенно в области шеи, хорошо видны проступающие, расширенные набухшие вены. При полицитемии кожа имеет красно-вишневый цвет, особенно выраженный на открытых частях тела—на лице, шее, кистях. Язык и губы синевато-красного цвета, глаза как бы налиты кровью (конъюнктива глаз гиперемирована), изменен цвет мягкого нёба при сохранении обычной окраски твердого нёба (симптом Купермана). Своеобразный оттенок кожи и слизистых оболочек возникает вследствие переполнения поверхностных сосудов кровью и замедления её движения. В результате этого большая часть гемоглобина успевает перейти в восстановленную форму. Кожный зуд Больные испытывают кожный зуд. Зуд кожи наблюдается у 40 % пациентов. Это является специфическим диагностическим признаком для болезни Вакеза. Этот зуд усиливается после купания в теплой воде, что связано с высвобождением гистамина, серотонина и простагландина. Наличие эритромелалгии Это кратковременные нестерпимые жгучие боли в кончиках пальцев рук и ног, сопровождающиеся покраснением кожи и появлением багровых цианозных пятен. Появление болей объясняется повышенным количеством тромбоцитов и возникновением в капиллярах микротромбов. Хороший эффект при эритромелалгии отмечается от приёма аспирина Увеличение селезёнки (спленомегалия) Частый симптом эритремии — увеличение селезенки разной степени, но может быть увеличена и печень. Это обусловлено чрезмерным кровенаполнением и участием гепато-лиенальной системы в миелопролиферативном процессе. Развитие язв в двенадцатиперстной кишке и желудке В 10 —15 % случаев развивается язва двенадцатиперстной кишки, реже желудка, это связано с тромбозами мелких сосудов и трофическими нарушениями в слизистой оболочке и снижением её устойчивости к Helicobacter pylori [9]. Возникновение тромбов в сосудах Раньше тромбоз сосудов и эмболия были главными причинами смерти при полицитемии. У больных полицитемией отмечается склонность к образованию тромбов. Это приводит к нарушению кровообращения в венах нижних конечностей, мозговых, коронарных, селезеночных сосудах. Склонность к тромбозам объясняется повышенной вязкостью крови, тромбоцитозом и изменением сосудистой стенки. Наличие кровотечений Наряду с повышенной свёртываемостью крови и тромбообразованием при полицитемии наблюдаются кровотечения из десен, из расширенных вен пищевода Упорные суставные боли и повышение уровня мочевой кислоты Многие больные (в 20 %) жалуются на упорные боли в суставах подагрической природы, так как отмечается увеличение уровня мочевой кислоты Боли в ногах Многие больные жалуются на упорные боли в ногах, причиной которых является облитерирующий эндартериит, сопутствующий эритремии, и эритромелалгия. Болезненность плоских костей При поколачивании плоских костей и давление на них они болезненны, что часто наблюдается при гиперплазии костного мозга. Общие жалобы Ухудшение кровообращения в органах ведёт к жалобам больных на усталость, головную боль, головокружение, шум в ушах, приливы крови к голове, утомляемость, одышку, мелькание мушек в глазах, нарушение зрения. Артериальное давление повышено, что является компенсаторной реакцией сосудистого русла на увеличение вязкости крови. Часто развиваются сердечная недостаточность, миокардиосклероз. Лабораторные показатели при истинной полицитемии Количество эритроцитов увеличено и обычно составляет 6×10¹²—8×10¹² в 1 л и более. Гемоглобин повышается до 180—220 г/л, цветной показатель меньше единицы (0,7—0,6). Общий объем циркулирующей крови значительно увеличен — в 1,5 −2,5 раза, в основном за счет увеличения количества эритроцитов. Показатели гематокрита (соотношение эритроцитов и плазмы) резко меняются за счет повышения эритроцитов и достигает значения 65 % и более. Число ретикулоцитов в крови повышено до 15—20 промилле, что свидетельствует об усиленной регенерации эритроцитов. Отмечается полихромазия эритроцитов, в мазке можно обнаружить отдельные эритробласты. Увеличено количество лейкоцитов в 1,5—2 раза до 10,0 ×10 9—12,0 × 10 9 в литре крови. У некоторых больных лейкоцитоз достигает более высоких цифр. Увеличение происходит за счет нейтрофилов, содержание которых достигает 70—85 %. Наблюдается палочкоядерный, реже миелоцитарный сдвиг. Увеличивается количество эозинофилов, реже и базофилов. Число тромбоцитов увеличено до 400,0·109—600,0·109 в литре крови, а иногда и больше. Вязкость крови значительно повышена, СОЭ замедлена (1-2 мм за час). Увеличивается уровень мочевой кислоты Осложнения полицитемии Осложнения болезни возникают из-за тромбозов и эмболий артериальных и венозных сосудов головного мозга, селезенки, печени, нижних конечностей, реже — других областей тела. Развиваются инфаркт селезенки, ишемический инсульт, инфаркт сердца, цирроз печени, тромбоз глубоких вен бедра. Наряду с тромбозами отмечаются кровотечения, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, анемии. Очень часто развиваются желчнокаменная и мочекаменная болезнь из-за повышения концентрации мочевой кислоты. нефросклероз Диагностика Большое значение при постановке диагноза истинной полицитемии имеет оценка клинических, гематологических и биохимических показателей болезни. Характерный внешний вид больного (специфической окраски кожи и слизистых оболочек). Увеличение селезенки, печени, склонность к тромбозам. Изменение показателей крови: гематокрита, количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Увеличение массы циркулирующей крови, повышение её вязкости, низкая СОЭ, увеличение содержания щелочной фосфатазы, лейкоцитов, сывороточного витамина В12.Необходимо исключить заболевания, где есть гипоксия и неадекватное лечение витамином В 12. Для уточнения диагноза необходимо проведение трепанобиопсия и гистологическое исследование костного мозга. Для подтверждения истинной полицитемии наиболее часто используются показатели: Увеличение массы циркулирующих эритроцитов: для мужчин — 36 мл/кг, для женщин — более 32 мл/кг Увеличение гематокрита >52 % мужчин и >47 % у женщин, увеличение гемоглобина > 185 г /л у мужчин и > 165 г/ л у женщин Насыщение артериальной крови кислородом (более 92 %) Увеличение селезёнки (спленомегалия). Снижение веса Слабость Потливость Отсутствие вторичных эритроцитозов Наличие генетических аномалий в клетках костного мозга, кроме наличия хромосомной транслокации Филадельфийской хромосомы или с перестроенным геном BCR ABL Образование колоний эритроидными клетками in vivo Лейкоцитоз более 12,0·109 л (при отсутствии температурной реакции, инфекций и интоксикаций). Тромбоцитоз более 400,0·109 в литре. Увеличение содержания щелочной фосфатазы нейтрофильных гранулоцитов более 100 ед. (при отсутствии инфекций). Уровень сывороточного витамина В12 — больше 2200 нг Низкий уровень эритропоэтина Пункция костного мозга и гистологическое исследование пунктата, полученного с помощью трепанобиопсии, показывают увеличение мегакариоцитов. Алгоритм постановки диагноза Алгоритм постановки диагноза[10] следующий: Определить имеет ли пациент: А. увеличение гемоглобина или Б. увеличение гематокрита В. спленомегалию с увеличением или без увеличения тромбоцитов или лейкоцитов Г. тромбоз портальных вен Если имеет, то следует исключить вторичные полицитемии При исключении вторичной полицитемии продолжить алгоритм: Если пациент имеет три больших критерия или первые два больших в сочетании с двумя малыми: то необходима консультация гематолога, так как имеются все данные диагноз за истинную полицитеми. Большие критерии: увеличение массы циркулирующих эритроцитов: для мужчин — 36 мл/кг, для женщин — более 32 мл/кг насыщение артериальной крови кислородом (более 92 %) увеличение селезёнки — спленомегалия Малые (дополнительные) критерии увеличение числа тромбоцитов увеличение числа лейкоцитов увеличение щелочной фосфатазы увеличение витамина В12 то имеется истинная полицитемия и необходимо наблюдение у гематолога. Дополнительно можно определить наличие роста колоний эритроидов в среде без эритропоэтина, уровень эритропоэтина (чувствительность анализа 70 %, специфичность 90 %), провести гистологию пунктата костного мозга, Дифференциальная диагностика Дифференциальная диагностика проводится со вторичными (абсолютными и относительными) эритроцитозами. Лечение В основе лечения лежат уменьшение вязкости крови и борьба с осложнениями — тромбообразованием и кровотечениями. Вязкость крови, напрямую связанная с количеством эритроцитов, поэтому кровопускание и химиотерапия (циторедуктивная терапия), уменьшающие массу эритроцитов, нашли применение при лечении истинной полицитемии. Кровопускание остаётся ведущим методом лечения эритремии. Дополнительно применяют средства симптоматического действия. Лечение больного и его наблюдение должно осуществляться гематологом. Кровопускание Кровопускание (флеботомия) — ведущий метод лечения. Кровопускание уменьшает объём крови и нормализует гематокрит. Кровопускание проводят при плеторе и гематокрите выше 55 %. Необходимо поддерживать уровень гематокрита ниже 45 %. Удаляют 300—500 мл крови с промежутками в 2-4 дня до ликвидации плеторического синдрома. Уровень гемоглобина доводят до 140—150 г/л. Перед кровопусканием с целью улучшения реологических свойств крови и микроциркуляции показано внутривенное введение 400 мл реополиглюкина и 5000 ЕД гепарина. Кровопускание уменьшает зуд кожи. Противопоказанием к кровопусканию является увеличение тромбоцитов более 800 000. Кровопускание часто сочетается с другими методами лечения. Эритроцитоферез Кровопускание с успехом можно заменить эритроцитоферезом. Циторедуктивная терапия У лиц с высоким риском тромбозов совместно с кровопусканием или в случае не эффективности поддержания гематокрита только кровопусканием проводят циторедуктивную терапию. Для подавления пролиферации тромбоцитов и эритроцитов применяют препараты из разных фармакологических групп: антиметаболитов, алкилирующих и биологических веществ [11]. Каждый препарат имеет свои особенности применения и противопоказания. Назначают имифос, миелосан (бусульфан, милеран), миелобромол, хлорамбуцил (лейкеран). В последние годы применяют гидроксимочевину (гидреа, литалир, сиреа), пипоброман (верците, амедел). Применение гидроксимочевины показано лицам старших возрастных групп. Из биологических веществ применяют рекомбинантный интерферон α-2b (интрон), который подавляет миелопролиферацию. При применении интерферона в большей степени снижается уровень тромбоцитов. Интерферон предотвращает развитие тромбогеморрагических осложнений, уменьшает кожный зуд. В последние годы сужается применение радиоактивного фосфора (32P). Лечение эритремии радиоактивным фосфором впервые применено Джоном Лоуренсом в 1936 году. Он угнетает миелопоз, в том числе эритропоэз. Применение радиоактивного фосфора связано с большим риском развития лейкемии. Для уменьшения количества тромбоцитов применяют анагрелид в дозе 0,5-3 мг в день. Применение иматиниба (Imatinib) при истинной полиции не вышло ещё за стадию исследований. Наиболее часто применяемые схемы лечения Схемы лечения подбираются гематологом индивидуально для каждого больного. Примеры ряда схем:[11] флеботомия совместно с гидрооксимочевиной интерферон совместно с низкими дозами аспирина флеботомия совместно гидрооксимочевиной и низкими дозами аспирина флеботомия совместно с интерфероном и низкими дозами аспирина Лечение осложнений полицитемии Для профилактики тромбирования и эмболий применяют дезагрегационную терапию: ацетилсалициловая кислота в дозе (от 50 до 100 мг на день), дипиридамол, тиклопедина гидрохлорид, трентал. Одновременно назначают гепарин или фраксипарин. Применение пиявок малоэффективно. Для уменьшения зуда кожи нашли применения антигистаминные препараты — блокаторы антигистаминных систем H1 систем — (зиртек) и пароксетин(паксил). При дефиците железа применяют: андрогенные препараты: винобанин (Winobanin (Danazol®) эритропоэтин леналидомид (ревлимид) в комбинации с кортикостероидными гормонами При развитии аутоиммунной гемолитической анемии показано применение кортикостероидных гормонов. Для снижения уровня мочевой кислоты — аллопуринол, интерферон α. Пересадка костного мозга при полицитемии применяется редко, так как пересадка костного мозга сама по себе может привести к неблагоприятным исходам. При цитопении, анемических и гемолитических кризах показаны кортикостероидные гормоны (преднизолон), анаболические гормоны, витамины группы В. Спленэктомия возможна только в случае выраженного гиперспленизма. При предположении развития острого лейкоза операция противопоказана. Лечение: агрелид Исход Течение полицитемии хроническое доброкачественное. При современных методах лечения больные живут долго. Исходом болезни может быть развитие миелофиброза и цироз печени , а с прогрессирующей анемей гипопластического типа или трансформация болезни в миелолейкоз. . Длительность жизни с болезнью более 10 лет. Прогноз Со времени внедрения в практику радиоактивного фосфора течение заболевания носит доброкачественный характер.