Острый лейкоз. Современные взгляды на этиологию и патогенез. Законы опухолевой прогрессии. Классификация острых лейкозов. Диагностические критерии. Течение и осложнения. Лечение. Исходы болезни. Острый лейкоз — клональное (онкологическое) заболевание, первично возникающее в костном мозге в результате мутации стволовой клетки крови. Следствием мутации является потеря потомками мутировавшей клетки способности к дифференцировке до зрелых клеток крови. Морфологический субстрат оcтpыx лейкозов — бластные клетки. Как и для большинства дрyгих опухолевых заболеваний, для острых лейкозов невозможно выделить специфический этиологический фактор. Острые лейкозы делятся на ряд видов, среди которых наибольшее значение имеют острый лимфобластный и острый миелобластный лейкозы. Необходимо отметить, что острый лейкоз никогда не переходит в хронический, а хронический никогда не обостряется — таким образом, термины «острый» и «хронический» используются только из-за удобства; значение этих терминов в гематологии отличается от значения в других медицинских дисциплинах. Исключением является лишь хронический миелобластный лейкоз, острая или терминальная фаза которого характеризуется развитием бластного криза — появлением в крови и костном мозге 30-90 % бластных клеток, то есть развитием острого миелобластного (или лимфобластного) лейкоза. Содержание 1 Классификация (ВОЗ, 1999) 2 Эпидемиология 3 Патогенез 4 Морфология 5 Клинические проявления 5.1 Недостаточность костного мозга 5.2 Специфическое поражение 6 См. также 7 Литература Классификация (ВОЗ, 1999) Острые миелобластные лейкозы (ОМЛ) Острый малодифференцированный лейкоз ОМЛ без созревания ОМЛ с созреванием Острый промиелобластный лейкоз Острый миеломонобластный лейкоз Острый монобластный лейкоз Острый эритромиелоз Острый мегакариобластный лейкоз Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) Пре-пре-B-ОЛЛ Пре-B-ОЛЛ B-ОЛЛ T-ОЛЛ Эпидемиология Ежегодно регистрируется 35 новых случаев острых лейкозов на 1 млн населения. Структура заболеваемости в значительной степени зависит от возраста. ОЛЛ чаще развивается в детском возрасте и после 40 лет. Частота ОМЛ одинакова во всех возрастных rpуппах. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. Патогенез В основе патогенеза острых лейкозов лежит мутация стволовой клетки крови, что влечет за собой практически полную потерю потомками мутировавшей клетки способности к созреванию. Мутантный клон автономен от каких-либо регулирующих воздействий организма и довольно быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, замещая собой весь гемопоэз. Степень злокачественности опухолевых клеток при острых лейкозах с течением времени возрастает (как и для других групп опухолей, для острых лейкозов правомочен закон опухолевой прогрессии). Поскольку опухолевые клетки при острых лейкозах в большинстве вариантов изначально имеют выраженный дефект созревания, то большая злокачественность часто проявляется возникновением экстрамедуллярных очагов кроветворения, увеличением пролиферативной активности, развитием резистентности к проводимой терапии. Следствием мутации стволовой клетки является развитие в костном мозге клона клеток, утративших способность к созреванию. Неопластический клон вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, что приводит к развитию дефицита зрелых клеток в периферической крови. Снижение количества или полное отсутствие зрелых клеток периферической крови обусловливает выпадение соответствующих функций периферической крови, что влечет за собой развитие клинических симптомов заболевания. Морфология Различные формы острого лейкоза имеют стереотипные морфологические проявления: лейкозная инфильтрация костного мозга в виде очаговых и диффузных инфильтратов из клеток с крупными светлыми ядрами, содержащими по нескольку ядрышек. Размеры и очертания ядер, а также ширина ободка плазмы могут варьировать. Бласты составляют 10-20 % мозговых клеток. Цитогенетическую принадлежность бластов, как правило, можно выявить только с помощью специальных методов исследования — цитохимических и иммуногистохимических. Применяются реакции на пероксидазу, окраска на липиды суданом черным, ШИК-реакция, гистоферментохимические акции на выявление неспецифической эстеразы, хлорацетатэстеразы, кислой фосфатазы. Иммуногистохимически возможно определение маркеров B-, T-лимфоцитов, клеток миелоидного и моноцитарного рядов.. В периферической крови и в костном мозге описывается феномен «лейкемического провала» («hiatus leucemicus»), развивающийся за счет наличия только бластных и дифференцированных клеток и отсутствия промежуточных форм. В костномозговой ткани происходят вытеснение нормальных клеток гемопоэза опухолевыми, истончение и резорбция ретикулярных волокон, нередко развивается миелофиброз. При цитостатической терапии происходит опустошение костного мозга с гибелью бластных форм, увеличивается число жировых клеток и разрастается соединительная ткань. Лейкозные инфильтраты в виде диффузных или очаговых скоплений обнаруживаются в лимфатических узлах, селезенке и печени. Это приводит к увеличению размеров этих органов. В печени характерно развитие жировой дистрофии. Возможна лейкозная инфильтрация слизистых оболочек полости рта и ткани миндалин. Клинические проявления Клинические проявления одинаковы для всех вариантов острых лейкозов и могут быть довольно полиморфными. Начало заболевания может быть внезапным или постепенным. Для них не существует характерного начала, каких-либо специфических клинических признаков. Только тщательный анализ клинической картины позволяет распознать скрывающееся под видом «банального» заболевания более серьёзное. Характерна комбинация синдромов недостаточности костного мозга и признаков специфического поражения. В связи с лейкозной инфильтрацией слизистых оболочек полости рта и ткани миндалин появляются некротический гингивит, тонзиллит (некротическая ангина). Иногда присоединяется вторичная инфекция и развивается сепсис, приводящий к смерти. Тяжесть состояния больного может быть обусловлена выраженной интоксикацией, геморрагическим синдромом, дыхательной недостаточностью (вследствие сдавления дыхательных путей увеличенными внутригрудными лимфатическими узлами). Использование активной цитостатической терапии повлияло на течение острых лейкозов, то есть привело к индуцированному лекарственному патоморфозу. В связи с этим в настоящее время выделяют следующие клинические стадии заболевания: первая атака, ремиссия (полная или неполная), рецидив (первый, повторный). Недостаточность костного мозга Она проявляется в виде инфекционных осложнений, ДВС-синдрома, геморрагического и анемического синдромов. Развитие инфекционных осложнений происходит вслествие иммунодефицита, вызванного нарушением функции лейкоцитов. Чаще всего инфекционные осложнения имеют бактериальное происхождение, грибковые и вирусные инфекции встречаются реже. Могут развиться ангина, гингивит, стоматит, остеомиелиты челюстно-лицевой области, пневмония, бронхит, абсцессы, флегмоны, сепсис. Геморрагический синдром при острых лейкозах обусловлен тромбоцитопенией, повреждением печени и стенок сосудов. Он проявляется геморрагическим диатезом петехиально-пятнистого типа. На коже и слизистых оболочках появляются «синячки» и петехии небольшого размера. Появление геморрагий легко провоцируется самыми незначительными воздействиями — трением одежды, легкими ушибами. Могут иметь место носовые кровотечения, кровотечения из десен, метроррагии, кровотечения из мочевыводящих путей. Геморрагический синдром может привести к весьма опасным осложнениям — кровоизлияниям в головной мозг и желудочно-кишечным кровотечениям. Анемический синдром проявляется в виде бледности, одышки, сердцебиения, сонливости. ДВС-синдром чаще имеет место при промиелоцитарном лейкозе. Специфическое поражение Отмечаются признаки интоксикации: снижение массы тела, лихорадка, слабость, потливость, снижение аппетита. Может наблюдаться инфильтрация десен лейкозными клетками, при этом десны гиперплазированы, нависают над зубами, гиперемированы. Пролиферативный синдром может проявляться увеличением размеров лимфатических узлов (лимфоаденопатия), селезенки, печени. В ряде случаев на коже появляются лейкемиды — приподнимающиеся над поверхностью кожи образования мягкой или плотной консистенции. Цвет их может соответствовать цвету кожи или быть светло-коричневым, желтым, розовым. Поражение ЦНС (нейролейкемия) возникает особенно часто при ОЛЛ и значительно ухудшает прогноз. Возникает метастазирование лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга или в вещество мозга. Клинически возможны проявления различной тяжести — от головной боли до тяжелых очаговых поражений. Основным путем лечения острых лейкозов является химиотерапия, в основном, цитостатическими (останавливающими рост опухоли) препаратами. Разные клиники пользуются различными протоколами (схемами) лечения. В российской практике начало суммированной и систематизированной химиотерапии было положено в 1998 году, когда впервые были применены немецкие протоколы БФМ (начальные буквы городов, участвовавших в научных изысканиях). Теперь в России разработаны и свои собственные программы, которые успешно реализуются на практике. Продолжительность лечения острых лейкозов приблизительно одинакова независимо от варианта - два года. Терапия делится на стационарный этап - 6-8 месяцев и амбулаторное лечение - до 1,5 лет. Начальный этап лечения (независимо от того, какой протокол или вариант лейкоза) - это очень интенсивная химиотерапия, главная задача которой - разрушить опухоль. Это очень тяжелый для пациента этап, как физически, так и морально. В первые несколько недель проводится практически постоянная инфузионная терапия - внутривенные капельные вливания. Помимо, собственно, лекарственной терапии дается так же так называемая «водная нагрузка», во-первых, для того, чтобы продукты распада опухоли быстрее вымывались из организма, а во-вторых, потому что некоторые препараты, применяемые в химиотерапии, например, циклофосфан, могут «посадить» почки если не сопровождать их вливание достаточным количеством жидкости. После распада опухоли проходит некоторое время, прежде чем появляются нормальные, зрелые клетки крови. Но если недостаток эритроцитов и тромбоцитов можно восполнить переливанием соответствующей донорской массы, лейкоциты должны выработаться самостоятельно. Этим обусловлено некоторое разобщение пациента с внешним миром, в том числе, и с ближайшими родственниками, и строгое соблюдение правил гигиены, асептики и антисептики, ведь в этот период организм фактически лишен иммунной защиты и любая инфекция способна серьезно осложнить дальнейшие перспективы лечения. Обычно больных на первом этапе лечения помещают в отдельную, чаще одноместную, палату и жестко ограничивают общение с внешним миром. Для предотвращения возможных инфекций, больной, вне зависимости от состояния должен ежедневно принимать душ и полоскать рот 5-6 раз в день антисептическими растворами или отварами трав, обладающих противовоспалительным действием. После каждого акта мочеиспускания и дефекации так же необходимо подмывание с антисептиками. При появлении во рту, или на любой другой слизистой, очагов воспаления (стоматитов и проч.) врач оговаривает дополнительные методы ухода. Такой тщательный уход за слизистыми и кожей обусловлен тем, что именно там находятся основные входные ворота инфекции. В палате дважды в день должна проводиться влажная уборка с использованием антисептических средств, причем обработке должны подвергаться не только полы и стены, но и все выступающие поверхности- столы, батареи, подоконники. В этот период больному так же следует соблюдать специальную щадящую диету, ведь кишечник и желудок- это тоже слизистые, следовательно, к ним надо относиться как можно бережнее. Для этого из пищи надо исключить продукты, содержащие грубую клетчатку: хлеб крупного помола, яблоки, груши, капуста, морковь, свекла, фруктовые и овощные соки. Так же не рекомендуется жареная, острая, жирная пища, копчености. Химиопрепараты действуют угнетающе не только на больные, но и на здоровые клетки организма, в особенности на клетки, которые быстро делятся- волосы, ногти, слизистые. Именно поэтому во время химиотерапии выпадают волосы, сильно слоятся ногти, высок риск развития стоматитов. Очень часто лечение сопровождается чувством постоянной тошноты, слабости, сонливости. В этот период необходимо больше отдыхать и уменьшить нагрузку на глаза (телевизор, книги). Состояние ремиссии достигается тогда, когда в организме не обнаруживаются бластные клетки крови, ни в периферической крови, ни в спинномозговой жидкости, нив костном мозге. В идеале, это состояние наступает через 2 недели после начала лечения, если этого не случилось, объемы химиотерапии увеличиваются. По достижении ремиссии лечение еще не закончено – дальнейшая терапия направлена на закрепление полученных результатов. В это время пациента очень часто отпускают домой на некоторое время. Режим и диета должны соблюдаться и дома. Больному нужно выделить отдельную комнату, убрать ковры и живые цветы и не забывать про ежедневную влажную уборку. После закрепляющего курса некоторым пациентам предстоит лучевая терапия на область головного мозга. Доза зависит от возраста и протокола. В период лучевой терапии больному необходимо хорошо питаться, отказаться от телевизора и работы с компьютером, проводить на свежем воздухе не менее 2 часов в день, спать не менее 8 часов, желательно и в дневное время. В пищу желательно употреблять больше так называемых антиоксидантов (зеленый чай, кагор, орехи, мед, B-каротин). Все эти мероприятия необходимы для снижения токсического действия облучения на головной мозг. После этого пациент выписывается на амбулаторное поддерживающее лечение, которое обычно проводится в течение 1,5 лет. То есть это лечение, которое проводится в домашних условиях, с периодическими посещениями гематолога в поликлинике для решения текущих проблем и проведения контрольного обследования или необходимых курсов терапии. К сожалению, полное выздоровление происходит не в 100% случаев. Существует определенный процент пациентов, которые входят в группу риска. У этой группы пациентов возможно обострение заболевания - рецидив. При рецидиве необходимо повторное лечение. Каким оно будет, зависит от формы рецидива и времени, которое прошло от начального этапа лечения. Идеальным вариантом при рецидиве считается пересадка костного мозга, но она возможна при наличии донора. Донором может быть только родной брат или сестра (не сводные). Наличие брата или сестры не говорит о том, что они обязательно могут быть донорами. Донор должен быть совместим с больным, для этого проводятся специальные обследования. Пересадка костного мозга показана пациентам с неблагоприятными факторами и в случае рецидива, при благоприятных данных лучшим выбором считается химиотерапия. В последние годы значительно улучшилось лечение, а следовательно, и прогноз, особенно у детей с острыми лейкозами. Успехи в лечении позволили значительно увеличить продолжительность жизни, а часто и добиться полного выздоровления.